2008年1月，Twins于2007年度“十大劲歌金曲颁奖典礼”中首次夺得“亚太区最受欢迎香港女歌星”后，受拍档钟欣桐“艳照门”事件影响，蔡卓妍开始作独立发展，但对其人气及工作量并无负面影响，除继续出演电影、拍摄广告外，7月推出与父亲合撰的首本著作《单·亲·爱》，描述她与父亲的单亲家庭生活，收益用作慈善用途，推出仅两日即告全面售罄；8月为“愿望成真基金”筹款，推出首张单曲唱片《Make A Wish》。另外，蔡卓妍再凭《戏王之王》获“第二十七届香港电影金像奖”及“第十四届香港电影评论学会大奖”影后提名；音乐方面，与新加坡歌手林俊杰合唱的歌曲《小酒窝》，并凭此曲获得多项奖项，其中包括于“第三十一届十大中文金曲颁奖音乐会”中夺得“全国最佳中文歌曲奖”。
2009年，蔡卓妍正式以个人身份发展歌唱事业，首支歌曲《二缺一》于2月派台，得到各台及乐迷支持，4月推出首张个人专辑《二缺一》，获颁发白金唱片。10月推出EP《Another Me》，主打歌有《生还者》及创作歌曲《放得低》等，同样获白金唱片销量。12月于澳门举行的“蔡卓妍、光良Make A Wish童话音乐会”，是个人发展后首个售票演唱会。9月首次参演台湾偶像剧《呼叫大明星》。
2010年，蔡卓妍主演由王晶执导电影《美丽密令》、尔冬升监制《枪王》升级作品《枪王之王》和秦小珍导演处女作《翡翠明珠》。Twins时隔四年再度踏上红馆舞台，于4月16日拉开了她们《人人弹起》主题世界巡回演唱会的序幕。5月她与贺军翔主演了偶像剧《呼叫大明星》。蔡卓妍于6月15日推出了她的首张国语大碟《AS A SA》，并于同年10月推出广东EP《Beauty Remains》，其中多首曲目于当年各台榜单中获奖。
2012年1月，阿sa在神话喜剧《欢乐元帅》中扮演的小龙女，同时Twins另一成员钟欣桐在剧中扮演天猫女一角，该剧亦是Twins阔别十年再度合体拍剧。2月，由蔡卓妍携手谢霆锋主演青春偶像穿越剧《剑侠情缘之藏剑山庄》。3月，Twins经历四年沉淀再次推出粤语专辑《2 be free》，以“自由”为主题。4月，阿sa参演寰宇电影筹拍阮世生执导续集电影《我老公唔生性》于香港开拍。7月24日，蔡卓妍推出了粤语专辑《Montage》，其中首发派台歌曲《明明》获得TVB劲歌金曲榜单冠军。
